一、 AOC 1001-全球第一個抗體核酸複合物藥品進入臨床試驗
2021年8月美國的新創公司Avidity Biosciences (以下簡稱Avidity) 所開發的抗體核酸複合物(antibody-oligonucleotide conjugate, 以下簡稱AOC)藥品AOC 1001獲得FDA核准進行針對罕見疾病-第一型肌肉強直症
(Myotonic Dystrophy type I )的臨床I/II期試驗，成為全球第一個展開臨床試驗的抗體核酸複合物藥品。
AOC1001是Avidity Biosciences透過所專有的AOC™平台技術– 該公司專有的連接子(linker)技術複合抗體與小干擾RNA(small interference RNA, 以下簡稱siRNA)藥品(圖1)，並以抗體的靶向性將核酸攜帶至特定細胞進行治療，類似現在已有產品上市的ADC (antibody-drug conjugate)技術，只是將具毒殺作用的小分子藥換成核酸，不過由於核酸序列配對的特性而具有選擇性，AOC比起"無差別毒殺"的ADC多了一道專一性的保障，成為受矚目的發展中新藥技術。此外，傳統治療機制無法有成藥性的細胞內標的(如特定核酸序列)，核酸藥品作用機制提供了一個另類的治療方式。
資料來源：Avidity Biosciences官網(2022/9)
圖1 AOC結構
二、靶向傳輸是核酸藥物發展的重要瓶頸
核酸作為藥物的概念初始迄今已40多年[1]，然而要達到核酸的臨床應用，必須能夠有效地將核酸藥品傳輸至細胞中，目前尚有幾個必須要克服的挑戰：
1. 裸露的核酸分子在血流中，容易受到血漿中核酸
降解。
2. 組織間、血流中核酸雙股結構，會被細胞上的免疫受體(immunoreceptors)如Toll-like receptors (TLRs) 辨識為非內生性的核酸，而引發先天免疫反應。
3. 核酸分子比小分子藥大且帶高陰電性，未修飾的核酸無法通過細胞膜進到可作用區域。
基於前述挑戰，目前已有幾項核酸藥物傳輸機制應用於臨床或是正在開發中，然而針對標靶性的傳輸，仍須仰賴更有效的方法，而已經在藥品領域應用多年的抗體，成為攜帶核酸最佳的導向工具之一。
三、國際競爭觀測
近期發展較快的幾家AOC公司(表1)，包含2021年8月通過美國FDA IND的AOC- 1001(Avidity Biosciences)，2022年5月取得FDA IND核准TAC-001(Tallac Therapeutics)，以及2022年7月取得FDA IND核准的DYNE-101、DYNE-251 (Dyne Therapeutics)等。
表1 幾項開發中的AOC藥品
資料來源：工研院產科國際所 ITIS研究團隊 (2022/09)
以下即針對這三家產品已進入臨床試驗的公司介紹：
1. Avidity Biosciences
2013年成立於美國加州聖地牙哥的Avidity Biosciences，算是AOC發展的元老。迄今共5輪募資，金額達1.4億美元。投資方包含風險投資公司(如Alethea Capital、CureDuchenne Venture等)、藥廠(Eli Lilly、Takeda、Brace pharma等)。
該公司早期發展的核酸載體技術為表面帶抗體的多聚體奈米微粒(polymeric nanoparticle with antibodies)，意欲透過抗體的靶向功能與奈米顆粒作為核酸藥物載荷工具，發展具組織專一性的核酸治療平台。不過，過程中發現這一類技術除了核酸會從多聚體滲漏外，製程的複雜也令Avidity不得不思考其他方法；為降低製程複雜性，以及確保核酸能精準攜帶到病灶組織，該公司發展將核酸直接複合至抗體的技術，而在後續的驗證中，發現這一技術的確能達到該公司設立的目標。
而在適應症部分，Avidity聚焦肌肉相關的罕見疾病，包含DMPK(Myotonic dystrophy protein kinase，肌肉強直症)、DMD(Duchenne Muscular Dystrophy，裘馨氏肌肉失養症)、FSHD(Facioscapulohumeral muscular dystrophy，面肩胛肱肌失養症)等。此外，臨床前開發的適應症還有肌肉萎縮、龐貝氏症、以及針對免疫、心臟等不同組織細胞的AOC療法。
所使用的核心技術AOC™平台(表1)，係透過整合蛋白質工程、抗體工程與核酸工程等技術，如優化抗原決定區之選擇性、最佳化寡核酸:抗體比、抵抗溶小體(lysosomal)酵素並無脫靶效應，挑選出最佳AOC組合。目前除AOC1001進入臨床I期，AOC1020與AOC1044也準備向US FDA遞交IND申請。
表2 Avidity Biosciences的AOC™平台技術特性
資料來源：工研院產科國際所 ITIS研究團隊 (2022/09)
2. Dyne Therapeutics
Dyne 在2018年成立於美國麻州波士頓，經過A、B兩輪募資共募得1.65億美元，2020年9月公開上市，加上上市後的募集金額迄今已募資達3.33億美元。主要投資方包含美國的生醫風險投資公司Atlas Venture、MPM capital、以及歐洲風險投資公司Forbion Capital等。
在適應症部分，Dyne同樣聚焦肌肉(包含骨骼肌、心肌、平滑肌等)相關的罕見疾病的first-in-class或best-in-class療法開發，目前主要針對疾病包含Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1)、Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)、以及Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD)等，未來規劃擴展至其他罕見的骨骼肌疾病、心臟甚至是代謝疾病。
Dyne的核心技術為Dyne FORCE™平台(圖2)，不同於Avidity採用全抗體，FORCE™僅使用抗體上與抗原結合Fab區域作為載體，連接子部分採用已經臨床驗證、可精準複合的技術(Val-Cit linker)，以及可針對疾病的遺傳特性合理選擇有效模組化的核酸設計。選擇採用Fab，主要在於Fab相對全抗體小可增加病患耐受性，而無Fc區域也可降低免疫系統活化風險。而該公司在篩選靶向肌肉細胞TfR1受體的Fab時，也特別篩選具選擇性不會干擾該受體運鐵功能的Fab。而該公司選用的linker可精準複合多種不同作用機制的核酸分子，如ASOs(anti-sense oligonucleotide)、siRNAs(small interference RNAs)以及PMOs[2] (phosphorodiamidate morpholino oligomer)等，也可優化每個 Fab分子攜帶的核酸分子數，提供針對不同疾病開發不同機制療法的彈性。
資料來源：Dyne Therapeutics官網(2022/09)
圖2 FORCETM 技術介紹與作用機制示意圖
3. Tallac Therapeutics
Tallac在2018年於美國加州聖地牙哥成立，成立迄今經兩輪募資，共募得資金8,320萬美元。主要投資方均為風險投資公司，包含venBio Partners、MLR Ventures (Merck & Co. 旗下投資公司)、經緯中國、Morningside Venture等。
與前述兩家針對罕見疾病不同，Tallac聚焦腫瘤免疫，透過公司獨有的新型類Toll受體促進劑(Toll-like receptor agonist)抗體複合物平台(TRAAC)能夠全身傳輸差異化的靶向 TLR9 促進劑 (T-CpG) 以活化免疫系統。目前開發的主要適應症包含表現特定受體的實體腫瘤，這些受體為CD22、SIRPα、Nectin-4等。旗艦產品線TAC1001於2002年5月獲准進行臨床I期試驗。
Tallac核心技術為TRAAC平台(圖3)，透過全身傳輸差異化的靶向 TLR9 促進劑 (T-CpG) 以活化免疫系統。T-CpG由含有單體 CpG 的寡核
酸組成，單體部分透過工程技術優化作為抗體複合物的效力和穩定性。TRAAC使用特定位複合技術，精準將CpG分子複合於抗體上，可以微調藥物的活性。而透過選擇合適的細胞靶標和抗體與T-CpG 複合，可活化全身或局部腫瘤微環境中特定免疫細胞群。
資料來源：Tallac Therapeutics官網(2022/09)
圖3 TRAAC 技術與作用機制示意圖
四、結論
核酸藥物在COVID-19 mRNA疫苗的成功下，成為近年來繼細胞治療後，受人矚目的療法。然而，核酸在細胞外的不穩定，以及如何讓核酸藥物具靶向性，成為發展的重點。本文即介紹以目前進入成長期的ADC技術為典範，所轉化的AOC技術之最新發展與應用場景觀測，希冀提供國內藥物開發業者未來研發一個新視角。
核酸複合抗體應用在診斷與影像已經超過10年，不過在治療應用尚屬於萌芽中，透過前述三家進入臨床發展的公司個案淺析，可以發現核酸藥品的應用發展的瓶頸已逐步被克服，特別是在靶向傳輸。隨著抗體藥品、ADC技術逐漸發展成熟，以抗體作為核酸藥品靶向傳輸，是一種非常合理的應用，特別是核酸在辨識序列上的專一性，使得此藥物較ADC更具特異性；此外，AOC可攜帶不同核酸類型機制，也擴大此類藥品的多元應用。而這些公司在罕病、腫瘤等未被滿足應用發展，將可透過特殊審查通道(孤兒藥、fast-track等)加速藥物臨床開發，期待在近年能看到此領域的飛躍發展，而這類技術未來發展也值得國內生物製劑公司、CDMO公司關注。